掌心里的临研学院
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年，突发的新型冠状病*肺炎（NCP）疫情，让庚子新年的打开方式如此不同寻常。这场疫情的袭击，也让我的同行，临床试验从业者们感到措手不及。
“临床试验还要不要推进？”
“医院，不能进行随访检查怎么办？”
“受试者感染了新冠肺炎，导致住院治疗，甚至死亡，无法完成临床试验怎么办?”
“不完整的数据会对试验结果造成什么影响？究竟多大的影响？”
“那么，计划的样本量还够用吗？”
“……”
复工一周多，我们虽然已经回答了不少客户提出的诸如上述（主要集中在数据缺失）的问题，也主动给予了从数据处理和统计分析角度的意见和建议。但是，我们还能做些什么？
这里，用一篇小文，对数据缺失这件事做一次探讨，既是梳理我们的意见和建议，也借此阐述我个人的观点。以此，希望对大家有所启发。
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尽量减少数据缺失
阿噗，这不是废话嘛？NO，这并不是废话，这的确是首要考虑的。结合CCHRPP讨论并达成的《重大突发公共卫生事件（传染性疾病）一级响应下临床试验管理共识（2.0版）》，从数据管理和统计分析角度，针对受试者随访和数据收集，我们建议：
通过远程手段来补充数据
研究者将线下问诊改为电话问诊，或通过受试者日志，告知受试者自行测量并记录疗效数据，以减少疗效数据的缺失，且确保获得全面的安全性数据；
利用外院数据补充
需要进行相关实验室/特殊检查的，采取就近原则，可在符合条件的当地医疗卫生机构检查；需要进行中心试验室检测的项目，也可采用当地实验室检查。统计分析时，将这一部分数据纳入进来。但需要考虑两点：1）这一部分外院的数据采集和管理应该符合GCP对于数据的ALCOA的质量要求，并准备充分的数据文档和监查文档，以备今后的CFDI的核查用。2）对于这一部分数据的利用，在统计分析时候需要考虑进行敏感性分析（下文有详述）。
试验中止后的数据采集
对于已经中止试验治疗的受试者，鼓励继续采集数据，尤其是与临床试验终点有关的数据。当研究目的是评价试验药物在整个研究期间疗效时，应同时采集受试者脱落后，参与其他治疗的有关数据，例如药物剂量、给药时间和疗程等，使这些临床资料纳入统计分析。
另外，我们可以利用数据管理手段进行缺失数据预警。即通过基于风险的原则，整合数据，分别按照研究中心、受试者、研究访视和CRF页面进行潜在的缺失数据的呈现，尽早发现可能的数据缺失，早期预警和采取措施。
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数据缺失了，怎么办？
怎么办？送十二个字“真经”：详细记录、评估影响、适当处理。
详细记录
数据管理的过程中，我们需要收集详细的受试者脱落和访视缺失的原因。这一点，对于在缺失数据填补阶段和统计分析阶段处理中，判断数据缺失机制和数据处理方法尤为重要。特别是主要疗效和安全性数据,要求研究人员必须逐个核查,并进行数据溯源,记录主要疗效数据缺失的原因,以帮助判定数据缺失的机制。
评估影响
如数据缺失已成事实，需基于数据缺失现状及方案和（或）统计分析计划中规定的数据缺失处理方法，明确相关缺失数据对主要疗效指标评价有无影响。同时应考察数据缺失机制（如，完全随机缺失、随机缺失或非随机缺失），进一步明确能否按照前期方案规定的缺失处理方式（如完整数据集分析、末次访视结转法、到概率加权法、填补法等）处理缺失数据。并通过敏感性分析评估不同的数据缺失假设及处理方式对疗效评价或安全性评价带来的不确定性大小。
关于根据不同机制选用相应的处理方法这一论题，推荐大家阅读药品审评中心王骏部长撰写的《临床试验缺失数据的统计学考量》，我就不在这里过多展开。
适当处理
如疫情下已不可避免出现大量的数据缺失，则进入统计分析的患者例数/试验数据将明显减少，因而统计效能会随之大大降低。因此，我们需要尽可能采取适当措施降低这种风险，例如：
1.适当的方案或其他计划的修订。ICHE9R1中建议在方案中提出预防缺失数据产生的措施，方案中给出对于缺失数据的处理方法。如果之前的方案对于这一部分未做详细阐述，则在试验进行中可作适当修订。例如，如前所言，变更随访方式等。如果不变更方案，那么我们也可以在数据盲态审核时，针对缺失数据的实际情况，修订统计分析计划，针对数据缺失的处理原则及方法进行更新。
2.细化分析数据集的定义。推荐参考ICHE9R1对分析数据集的应用，重新评估及细化定义。
3.在盲态下分析当前数据缺失的比例，进行合理的样本量调整。注意需同步修订方案。
对于刚刚启动的项目，有申办方提出增加iDMC。理解，但我不推荐！我们会更多考虑实际目的，试验设计变更和alpha调整等。顺便提一句，最近iDMC被炒得有点热，很多人对其概念和应用的理解存在偏差。找机会再和大家分享我的观点。
回归正题！作为一名统计学工作者，在此呼吁并强调，统计在方案设计过程参与的重要性和必要性。统计师需要预估试验过程中可能出现缺失数据的比例，并指明分析阶段会应用的统计方法，这样有助于采取合适手段应对数据缺失，也有助于提前制定敏感性分析范围，以分析数据缺失模式与预期情形偏离程度所造成的影响。
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统计结果还靠谱吗？
结论靠谱不靠谱，科学说了算。
利用现有的数据进行分析，忽视缺失值
以生物类似物的PK类似试验举例，如果未获得最后的采血点数据，可适当缩短AUC0-t中的t，即基于现有的数据（所有受试者均可测量的实际血药浓度）估算药时曲线下面积，必要时可增加敏感性分析，探索缺失值对结果的影响。
例如，若一个药物的主要评价为AUC0-72day，但因疫情导致末次访视的采血点无法完整收集，所有受试者可收集到的最后一个血药浓度数据为第48天（D48）的数据，而通过查阅相关文献和既往资料可知，在D48时，药物已基本完成代谢，后续消除速率很低，则考虑将AUC0-72day替换成AUC0-48day进行分析。并根据D72的血药浓度数据收集情况，增加敏感性分析，以评估缺失部分的数据对主要结果的影响。
增加敏感性分析
对于数据缺失，敏感性分析可为主要统计方法提供支持。当分析结果与主要统计分析结果相一致，同时对处理效应的估计也较接近时，可保证所丢失的信息以及处理缺失数据的方法对整体研究结果不产生重要影响。
ICHE9R1中对于缺失数据的处理，提出了选择与估计目标相一致的缺失数据处理方法，也就是说缺失数据必须在特定的估计目标或者效应下进行定义和考虑。因为E9R1在中国还没有真正的实施，我们暂时建议使用以下的敏感性分析。如：
-比较基于全数据集的分析结果与完全个例分析结果。
-比较不同模型设置对分析结果的影响：例如分别用多重填补法和重复测量混合效应模型处理符合MAR假设的数据，列出并解释不同模型分析结果间的差异。
-将所有缺失数据视作治疗失败，然后对取值变量进行主要统计分析。
-最差个例分析：将对照组缺失值用最好的可能结果作结转，试验组缺失值用最差的可能结果作结转，如果分析结果仍然良好，那么可认为缺失数据处理方法所得结果具有较好稳健性。
以上，我们总结了在疫情影响下，从数据管理和统计分析角度，对临床试验中数据缺失处理的意见和建议。一家之言，望不吝斧正。
所谓“上医治未病，中医治欲病，下医治已病”，面对NCP的突袭，除了要做好应对之外，更是对我们如何进行事先周密的计划提出了更高的要求。
NCP,NoCP，希望新型冠状病*肺炎尽快被攻克！
新型冠状病*肺炎
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示例数据截选自人民网旗下人民科技
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作者：邓亚中(北京信立达医药)
转自：信立达医药
