骨肉瘤是一种罕见肿瘤，发病率仅为百万分之三，多发于青少年且恶性程度高，易发生肺转移。骨肉瘤的治疗一般采用新辅助化疗、手术、术后辅助化疗的治疗模式。近期，抗血管生成药物的横空出世打破了这个局面。在中国，高选择性VEGFR-2抑制剂阿帕替尼在国内多个中心开展了治疗晚期骨肉瘤的相关回顾性和前瞻性研究，并在国际学术会议以及期刊上披露数据，显示了其确切的疗效。近两年来，PD-1抗体的出现标志着免疫时代的来临，多个瘤种临床研究取得了突破性成果，为患者带来了长期生存获益。由此，医院骨肿瘤中心郭卫教授团队开展了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗不可手术切除、化疗经治的高级别骨肉瘤的单臂、开放、Ⅱ期研究，旨在探索免疫联合靶向治疗在骨肿瘤中的有效性及安全性。
专家访谈
郭卫教授
医院骨肿瘤科主任，骨肿瘤研究室主任
医院骨科教研室主任
北京大学二级教授，主任医师，博士生导师
亚太地区骨肿瘤学会（APMSTS）前任主席
国际保肢学会(ISOLS)前任主席
中华医学会骨科学会骨肿瘤学组组长（-）
中国医师学会骨科分会骨肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会主任委员
国际骶骨骨盆肿瘤研究协作组(SacralandPelvicTumorStudyGroup)主席
SICOT中国部骨肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会骨科专业委员会副主任委员
中国医疗保健促进会软组织肿瘤分会副主任委员
中国医师学会骨科分会3D打印专业委员会副主任委员
谢璐教授
医院骨肿瘤科副主任医师医学博士
国际结缔组织肿瘤协会（CTOS）委员
美国临床肿瘤学会（ASCO）委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会会员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会放化疗学组委员
中国医药教育协会骨软肿瘤专业委员会会员及秘书
中国老年学和老年医学会老年骨科分会肉瘤学组委员
中国老年骨质疏松协会肉瘤协会会员
中国抗癌协会康复会专业委员
美国MayoClinic的Pediatriconcology、Medicaloncology以及Hematology做访问学者
以第一作者身份发表论文16篇，其中SCI论文12篇
郭卫教授专访视频
请您谈谈骨肿瘤的治疗现状以及近些年取得的新突破与进展。
郭卫教授：骨肿瘤好发于青少年，危害很大，过去治疗手段以截肢为主，但骨肿瘤肺转移率高、治愈率低。从80年代初，骨肿瘤患者开始接受新辅助治疗，旨在缩小肿瘤和消灭血液中的微转移。目前80%-85%的患者采取保肢治疗，术后再进行辅助化疗。目前国际上使用的化疗药物主要是阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤和异环磷酰胺。化疗后，1/3的患者效果显著，但仍有1/3的患者肿瘤进展。目前全球骨肿瘤患者五年生存率平均约为60%，十年生存率约50%。我国骨肉瘤的治疗效果略高于国际平均水平。目前骨肉瘤治疗进展主要集中在两个方面：一是外科技术的提升，例如3D打印技术、骨修复重建技术、保肢方法及手术切除技术的改良等。二是药物的进步，但骨肿瘤遗传学复杂，无可遵循的治疗规律。严格意义上来说没有针对骨肿瘤的靶向药物，目前所用的靶向药物仍然处于试验用药阶段。针对TKI药物在肉瘤领域的治疗正在探索之中，医院在此领域已有多项研究发表。
您认为靶向联合治疗在骨肉瘤的治疗中有哪些应用前景？
郭卫教授：基础研究结果表明，免疫联合靶向治疗可能具有协同作用。阿帕替尼作为VEGFR-2抑制剂可改善肿瘤免疫微环境，从而有利于免疫治疗，这也给临床研究提供方向。目前，免疫联合靶向治疗仍处于探索阶段。接受免疫治疗的患者大部分为进展期患者，这类患者基线情况较差，免疫治疗效果不理想。将免疫治疗应用至前线治疗，也是临床研究积极探索的方向。我们中心开展了一项针对早期骨肉瘤患者的三臂试验，患者术前接受两个疗程化疗，根据患者疗效将患者分为三组：有效、部分有效和无效。针对术前化疗无效患者，术后化疗联合阿帕替尼是否能增加其疗效，期待后续的研究结果。
谢璐教授专访视频
请您介绍下本研究的研究结果及研究亮点。
谢璐教授：原则上来说，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼并没有显著延长进展期骨肉瘤患者的PFS和OS（mPFS为6.2月，预估的mOS为11.3月）。但在41例纳入疗效评估的患者中，有2例长期获益者。这2例患者在经历2年治疗，停药后未发生肿瘤进展，其中1例患者随访时间长达1年零3个月，另1例患者随访时间也达到7-8个月。这个研究的初衷是通过阿帕替尼激活肿瘤周围的免疫微环境，产生更多的免疫应答。对于不可切除的骨肉瘤患者来说，只有通过免疫治疗才可提高治愈率和生存率。但事实上，在本研究中，只有2例患者达到了长期生存。即使“中奖”的概率很低，我们依然在孜孜不倦地追求改变患者生存的方式。
本研究对骨肉瘤的临床治疗带来了怎样的启示？
谢璐教授：基于研究结果，我们会更积极地探索骨肉瘤患者免疫治疗的相关生物学标记物，挑选出可能受益于免疫治疗的人群，从而延长患者生存期。我们也会去探索这些患者骨肉瘤免疫微环境的状况。入组本研究的患者都是经过一线骨肉瘤化疗耐药的患者，他们能否耐受高强度化疗是不得而知的。对于初治的、转移性的、不可切除的骨肉瘤患者，我们最初的治疗策略是否需要调整，也是临床探索方向。本研究给我的最大启示是：免疫治疗可能对骨肉瘤有效，但有效人群可能只有5%，如何在早期挑选出可以受益的“5%”人群，让更多人受益于免疫检查点抑制剂？这也是下一步的临床研究方向。
优秀病例分享
基本情况和辅助检查
患者男，44岁。
年3月31日，主诉右髋痛。X光结果显示未观察到任何明显异常（图1-A1）。
图1-A1
MRI结果显示骨内病变和腔积液及外胚层水肿信号（图1-A2），穿刺针活检病理显示没有明显的恶性细胞。
图1-A2
于年5月2日行病灶刮除术，并进行植骨和钢板内固定。病理报告显示高级别骨肉瘤表现为骨的未分化多形性肉瘤（UPS）（图1-B1和1-B2）。
图1-B1
图1-B2
治疗经过
于年5月19日行第二次手术：进行广泛切除，并植入人工假体以进行骨重建。
之后，按照医院的治疗方案进行了常规的骨肉瘤化疗（化疗方案见图2）。
图2骨肉瘤常规化疗方案，其中ADM=doxorubicin，阿霉素;CDDP=cisplatin，顺铂;HDMTX=highdosemethotrexate，大剂量甲氨蝶呤;IFO=ifosfamide，异环磷酰胺.
化疗后不久，患者出现多处肺转移和局部复发（图1-C1、1-C2和1-C3）。
图1-C1
图1-C2
图1-C3
手术切除组织样本使用PD-L1抗体染色(clone22C3,Cat#M;DAKO;Glostrup,Denmark)，免疫组化结果表明样本中肿瘤细胞阳性比例分数(TumorProportionScore,TPS)为90％。（图1-B3）。
图1-B3
基因测序结果表明患者的肿瘤突变负荷（TMB）为1.5Muts/Mb，CRKL和LZTR1基因扩增以及H3F3AG35L突变。
年2月11日，患者开始入组APFAO试验：阿帕替尼，口服，mg/天，卡瑞利珠单抗，静脉注射，mgq2w，28天为一周期。
于年5月进行第一周期疗效评估，结果显示肺部靶病灶几乎消失，位于假体旁边的复发病灶仍表现出6.2的最大标准摄取值（SUV）（图1-D1、1-D2和1-D3），疗效评估为PR。
图1-D1
图1-D2
图1-D3
年6月15日，由于出现3级厌食症和四肢疼痛（CTCAE4.03版），阿帕替尼剂量由mg降至mg，qd，后续治疗剂量没有上调。
年2月1日（试验治疗阶段结束）之前，疾病一直处于稳定状态（SD），肺部通畅，最大SUV升高，复发性病灶钙化（图1E）。
图1-E
由于担心股骨近端病变，建议多次切除以进行病理学鉴定。但在接受两次手术后，患者决定不再行手术切除，而是选择对钙化病灶进行穿刺活检（图1-F1）。显微镜下几乎观察不到肿瘤细胞（图1-F2）。
图1-F1
图1-F2
病例总结
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗化疗进展后的高级别骨肉瘤，该病例最佳疗效为PR，2年治疗结束后疾病没有发生进展，患者达到了长期生存，且整体不良反应可控。结果提示，免疫治疗联合靶向治疗安全、有效。
专家点评
对于化疗失败的高级别骨肉瘤患者，靶向联合免疫治疗具有一定效果，且整体不良反应可控，安全有效,但获益人群比例不高。因此，如何在早期筛选出最终可以获益的人群，是该研究领域的难点和热点，也是今后的临床研究方向。
参考文献：
1.LuXie,JieXu,XinSunetal.Apatinibpluscamrelizumab(anti-PD1therapy,SHR-)foradvancedosteosar
