新冠病*引发的肺炎疫情在国内的传播已经基本结束，但是在世界上其他国家的感染人数却是急剧上升，近日世卫组织的专家已经宣布该肺炎成为世界性的大流行疾病。目前针对SARS-COV-2的药物开发还在持续的推进中，今天这一期就来汇总当下关于新冠肺炎药物靶标的研究进展。首先要提到的是Spike棘突蛋白（S蛋白）。冠状病*入侵宿主的过程要依赖于病*表面的S蛋白的受体结合结构域（RBD）和宿主细胞表面的ACE2受体的识别，介导细胞膜的融合和内吞。S蛋白包括N端的S1亚基和C端S2亚基。近期，西湖大学周强团队解析了S蛋白和ACE2的复合物电镜结构1。在RBD和ACE2的界面上，ACE2的α1螺旋上的多个残基和ACE2的loop区形成极性作用，RBD上长长的loop区像桥梁一样跨过拱形的α1螺旋，而α2螺旋和连接β3，β4的loop区也参与了对RBD的结合。在界面的相互作用主要可以分为三个区域，桥的两端和α1螺旋的N端和C端以及一小部分的α2螺旋和loop区作用。α1的中间部分通过两个通过两个极性残基加强了结合能力。在α1螺旋的N端，RBD的Q，T，N和ACE2的Q42，K，R形成了氢键网络。在桥的中间部分，RBD的K，Y分别和D30，H34作用。在α1螺旋的C端，RBD的Q和ACE2的Q24形成氢键，RBD的F和ACE2的M82形成范德华力。如果，我们将SARS-COV-RBD和SARS-COV-2-RBD的结构叠合，可以看到RMSD只有0.68A，表明有很高的相似度。但是在α1的N端和中间部分，还是能发现许多突变，比如R-N，Y-Q，T-N，V-K，L-F等，其中V在突变成K以后会加强和ACE2的盐桥作用，而L突变成F后则会增强范德华作用，但是R替换成N以后则会损失ACE2的D的盐桥作用。因此，这些残基的替换似乎能解释为什么SAR-COV特异性的RBD抗体药物对SARS-COV-2几乎没有一点活性。蛋白界面分析软件的结果表明Q具有较高的势能，可能是PPI上的一个热点残基2。考虑到界面宽而平坦，构效关系难以明确，而药物分子的结合能力却需要高于S蛋白和ACE2的结合能力（15.2nM）3，这使得直接靶向界面设计分子还是及其困难的，如果能通过将化合物结合在S蛋白的其他位点，从而诱导构象变化来抑制和受体的结合，这也可能是一个新的思路。S蛋白识别的ACE2受体，以及细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS2也被认为是潜在靶标，它们都是病*侵入宿主起始阶段的关键分子。在受体识别过程中，S蛋白的S1亚基的RBD经历了类似铰链的构象转变从向下转变为向上，从而暴露出能被ACE2识别的部分。而目前已经有一些能靶向ACE2的药物，包括卡托普利（Captopril），异丙酚（Propofol），甲羟喹（Tiliquinol），还有一些多肽和抗体药物，只是其抗SARS-COV-2活性还未知4。由于ACE2在全身多个器官中都有表达且其具有运输物质的正常生理功能，药物的*副作用必须给予足够的
