中国医学论坛报记者/佟艳华
在举国上下团结一心抗击新型冠状病*肺炎（COVID-19）这一特殊历史时刻，中国医师协会消化医师分会联合中华医学会肝病学分会，从疫情防控和临床救治需要出发，积极发挥自身优势，组织多学科专家共同编写了《新型冠状病*肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案》（以下简称《方案》），希望能够对疫情防控起到促进作用。对此，本报记者就编写《方案》的背景、过程、理念以及《方案》要点等问题，对参与编写的部分专家进行了独家采访。现将采访内容进行整理，以飨读者。《方案》的出台背景
论坛报：请您介绍一下我们为什么要在这个时间点、这么快速出台这一《方案》？
医院肝病中心贾继东教授：我们从抗疫一线临床医生的反馈和陆续发表的文章中注意到，在COVID-19的发生、发展和诊疗过程中，有相当一部分患者出现肝功能试验异常现象。因此，正确认识和有效处理COVID-19合并肝损伤是临床救治的实际需求。
抗疫期间，全国4.26万医务人员驰援湖北，对COVID-19患者采取多学科综合诊治。但不同专业背景的医务人员对这一新发疾病的肝损伤现象可能存在不同的认知和理解，处理方法也可能各有不同。因此，如能及时出台一部COVID-19合并肝脏损伤的诊疗方案，将有助于对其临床诊疗进行规范。这是一个自下而上的需求。
同时，中国医师协会和中华医学会为配合疫情防控，积极鼓励和明确要求各个分会要结合自己的专业开展相关诊疗方案的编写工作。在这一大背景下，中国医师协会消化医师分会联合中华医学会肝病学分会，从临床需求和一线防控实际出发，发挥自身的学术资源优势，组织多学科、多专业、多层次的专家共同编写了《新型冠状病*肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案》，从而对疫情防控起到促进作用。由此可见，这也是一个自上而下的精准指导和帮扶。
这两方面需求共同促成了本《方案》的问世。我们希望，本《方案》的出台能够契合COVID-19临床诊疗的实际需求，有助于指导一线医务人员的临床实践，有助于取得抗疫的全面胜利。
《方案》的编写过程
论坛报：《方案》在很短时间内高标准、高质量完成编写，体现了团队精心的策划、严密的组织和高效的运作。请您对编写过程中的组织与实施做一下介绍。
医院肝病中心贾继东教授：《方案》的编写是由中国医师协会消化医师分会联合中华医学会肝病学分会共同筹划、组织与实施的。之所以能够高标准、高质量、高速度完成，这是整个专家团队齐心协力、密切配合、分秒必争的结果。
在组织运作过程中，体现出5个特点：
第一是编写队伍具有代表性。编写队伍中既有一线抗疫专家积极参与，又有领域内权威专家群策群力。我们特别邀请了多名身在抗疫救治一线的临床专家（包括在当地及驰援湖北抗疫前线），他们为编写工作提供了丰富的临床经验和大量第一手资料；又邀请了领域内权威专家，他们在理论、学术、文献检索、文字整理等方面提供了强有力的支撑，最后邀请庄辉院士、董家鸿院士及王福生院士等权威专家给予指导和把关。确保了《方案》的科学性、严谨性、实用性和权威性。
第二是专业构成具有多元性。编写团队中既有肝脏病学专家，也有感染病学专家，同时我们还邀请了《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》、《肝脏》三大肝脏疾病杂志社的主编们参与其中，从文献学和编辑体例方面给予具体指导。这确保了编写队伍学科背景齐全，专业特长多元。
第三是地域分布具有广泛性。我们的编写队伍涵盖了华北、东北、华东、中南、西南、西北6大区域的17家单位，其中包括武汉专家及驰援武汉的专家，因而能够代表不同领域和不同地区的抗击COVID-19的实际经验。
第四是组织运作协同高效。编写专家精心筹划、明确分工、通力合作、高效运转，充分发挥各方人员的主观能动性。充分结合临床一线专家经验和第一手资料，在分享交流基础上，能很快达成广泛的共识。坚持学术民主、各抒己见，对重要问题经过广泛讨论，最后形成一致意见。
第五是审稿发表流程严谨、高效。审稿过程既坚持严谨的流程，又打破常规，开启快速审稿绿色通道，最后由总编室亲自把关，从*治上、学术上严格审核。编辑部与编写组密切互动，争分夺秒，快速回应，每次审稿意见都是按小时回复，这保证了在短短一周内就完成了两轮审稿，多次小修，发表流程优化可谓做到了极致。
另外，在《方案》编写过程中，我们也深深感受到，我国在COVID-19的防控工作中展现的临床研究水平比严重急性呼吸综合征（SARS）时期有了极大的提高。我国学者短时间内在国内外高水平杂志发表了大量学术文章，向国内外同行分享了珍贵的一线临床救治经验。尽管大部分研究属于真实世界观察性研究，具有一定的局限性，但其临床证据级别高于仅凭专家观点。
《方案》的核心理念
论坛报：请您介绍一下在编写《方案》过程中，坚持什么样的核心理念？
医院张文宏教授：本《方案》在编写过程中坚持实事求是的原则，力求做到参与不干预、帮忙不添乱，努力实现指导性、实用性、前瞻性的有机统一。在这一思想指导下，我们注重把握住3个要点：
第一个要点是依据现实做出基本判断。关于命名，我们采用了世界卫生组织建议的英文名COVID-19，中文命名采用国家卫生健康委推荐的新型冠状病*肺炎（简称新冠肺炎）。该病以呼吸系统症状为主要表现，可累及全身不同的器官，肝损伤是其临床表现的一部分。临床医生确实需要一部COVID-19合并肝损伤的诊疗方案，对其临床诊治提供技术指导，但同时也必须实事求是对待。我们通过临床观察以及文献调研发现，COVID-19合并肝损伤的发生率相对较高，但多数病情相对较轻，这是一个很重要的基本判断。COVID-19目前没有特效药，临床往往使用较多对症与支持治疗的药物，所以我们认为不宜过分强调肝损伤问题而额外推荐过多的药物治疗。这就是我们一再强调的总体理念“帮忙不添乱”。
第二个要点是客观分析梳理肝损伤的原因。COVID-19合并肝损伤的发生原因是多方面的，在治疗过程中，也要根据不同病因分别施策。一方面要针对原发病进行治疗，另一方面要区分不同的因素给予相应的处理，而非简单地推荐保肝药物。否则不仅加重患经济负担，同时还会增加发生药物不良反应的风险。对于没有直接循证医学证据的情况，我们则根据肝损伤的发生机制，从病理生理角度出发，给予一个较中肯的建议“。不过多给予药物治疗”是我们贯穿于整个《方案》的核心理念。
第三个要点是一线指导采取开放性态度。目前对于COVID-19合并肝损伤的定义、诊断标准和治疗措施尚缺乏系统研究和直接证据，为此我们在对一线抗疫的指导中，采取了开放性的态度，只明确用药原则，不推荐具体的药物，给临床医生根据自己的经验做出分析判断的空间。在《方案》编写过程中，我们也秉承有证据坚持证据，没有证据则根据肝损伤处理的基本原则和临床经验进行合理的推测。最后，也实事求是地指出当前存在的临床证据不足等问题。
《方案》的要点
论坛报：《方案》中分别定义了COVID-19合并肝生化学异常和COVID-19合并肝脏损伤，是出于什么考虑？
同医院宁琴教授：目前对于COVID-19相关肝损伤并没有明确的定义。我们结合文献将其分为COVID-19合并肝脏生化学异常和COVID-19合并肝脏损伤。COVID-19合并肝脏生化学异常是指在COVID-19发生、发展及治疗和过程中出现的肝脏相关生化学检查轻度异常，主要指轻微的肝功能异常。当超过这一标准，即丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≥3倍正常值上限（ULN），或总胆红素≥2倍ULN时，我们将其诊断为COVID-19合并肝脏损伤，当然这是一个相对比较宽泛的概念。COVID-19导致肝衰竭的情况极少，除在多脏器功能衰竭时可见以外，一般在临床诊治过程中和文献中均未发现急性肝衰竭的相关报道。但是为了保证方案的完整性，我们保留了肝衰竭的相关内容。
论坛报：什么原因导致的COVID-19合并肝损伤？其机制是什么？
同医院宁琴教授：我们希望在临床中尽可能找到该病的病因，为临床诊疗提供依据。目前认为COVID-19合并肝损伤主要有5大机制。
新型冠状病*的直接*性作用
对于该疾病是否由病*的直接*性所导致，目前证据尚不足。仅有限的尸检和肝穿刺组织病理学检查显示出肝损伤迹象，电子显微镜下可见新冠病*颗粒，并呈现细胞病变效应。
新型冠状病*感染所致的应激与全身炎症反应
部分COVID-19患者发病早期临床表现较轻，但发病1周左右突然加重，甚至很快进入多器官功能衰竭状态。这可能是由于免疫细胞释放大量炎症细胞因子，导致全身炎症反应综合征（SIRS）和急性呼吸窘迫综合征，诱发机体缺氧，进一步导致更多细胞损伤、坏死，如此恶性循环，不仅导致肺损伤，也可引起肝脏、心肌、肾脏等多器官损伤。COVID-19所致的肝脏缺血和低氧COVID-19患者存在不同程度的低氧血症，全身各组织的氧输送量减少，导致机体严重缺氧。当重症患者循环功能衰竭时，可能存在肝脏灌注不足，导致肝脏严重缺氧，引起低氧性肝炎。虽然这一情况在COVID-19中较少观察到，但是从理论上讲是可能的。因此，低氧和缺血可能是重型和危重型COVID-19患者出现肝损伤的主要机制之一。
原有基础肝病的激发或加重
还有一种情况从理论上讲是可能的。比如对于慢性乙肝病*（HBV）感染患者，如果正在接受抗病*治疗期间感染新冠病*，停用抗HBV药物，可导致肝炎发作；未接受抗HBV治疗者接受大剂量激素治疗，也有可能导致HBV被激活。当然这些都是理论上的分析和推测，实际发生率并不高，文献中的资料也不全，但是我们将这一点提出也正说明本《方案》更具前瞻性。
药物性肝损伤
COVID-19是一种新发疾病，目前尚未发现特效药。对于确诊患者采取中西医协同治疗的方法是一个积极探索，但同时也存在一定风险。因为药物种类越多，发生药物不良反应的几率越大，导致药物性肝损害的风险也会增加。当然在文献中对这方面的研究尚不深入，对于有基础疾病患者的合并用药情况，均未做详细分析。但从初步看来，药物性肝损伤还是有的。但其严重程度、所占比例目前仍未知。
论坛报：COVID-19合并肝脏损伤的临床表现有什么特点？
同医院郑昕教授：我们所讲的临床表现主要指肝脏的生化指标异常。包括转氨酶升高、血清胆红素升高、转氨酶及胆红素同时升高、白蛋白及凝血酶原活动度（PTA）降低以及急性或慢加急性肝衰竭。
转氨酶升高
在COVID-19患者中，ALT和（或）AST升高的发生率约为14%～53%。其中重型患者的转氨酶升高发生率高于轻型和普通型患者，需要进入重症监护病房（ICU）、需要采用机械通气或病死的患者的转氨酶增高率显著高于其他患者。原因可能是病情加重导致多器官功能发生损伤。多数COVID-19患者的转氨酶为轻到中度升高。但有报告显示，个别患者出现ALT增高达U/L，AST达U/L，但不清楚这些患者是否曾出现严重低血压及严重低氧血症，以及是否有基础肝脏疾病。AST/ALT的比值也很重要，当AST超过ALT，往往需要考虑转氨酶升高有可能来自心脏、肌肉或其他组织器官。
血清胆红素升高
总胆红素升高的总发生率约为10%，其中在重型患者和非重型患者中的发生率分别约为13.3%和9.9%，需要进入ICU、需要采用机械通气或死亡患者的总胆红素的升高发生率高于其他患者。由于进入ICU、需要机械通气以及死亡的患者多为心功能衰竭、呼吸功能衰竭，胆红素升高可能多为低氧性肝炎发生所导致的。转氨酶及胆红素同时升高的情况在文献中介绍较少。
血清白蛋白及PTA降低
临床实践发现且有研究报道显示，重型和危重型患者可出现血清白蛋白水平的降低，一般在26.3~30.9g/L。凝血酶原时间（PT）显著高于非入住ICU患者。此外，白蛋白降低可能与重症患者营养不良有关，但国际上也有观点认为是由于炎症因子风暴和炎症因子消耗所引起的。
急性或慢加急性肝衰竭
我们除发生多系统器官功能衰竭的患者外，尚未见到COVID-19患者合并急性肝衰竭的报道，亦未见到原有肝脏疾病未控制或失代偿期肝硬化基础上合并COVID-19的报道。我在临床上诊治过肝硬化或慢乙肝合并COVID-19的患者，但患者并未出现肝脏失代偿，均治愈出院。
论坛报：如何对COVID-19合并肝损伤作出诊断？其诊断思路是怎样的？
医院肝胆胰中心魏来教授：对于COVID-19合并肝损伤诊断，首先应识别异常的肝脏生化指标，并区分其严重程度，特别是鉴别出严重肝损伤和急性肝衰竭。在COVID-19患者中往往存在多种肝损伤因素，故应尽可能通过全面临床分析，分清主次因素。
COVID-19相关的急性肝损伤
ALT或AST＞3倍ULN，或总胆红素＞2倍ULN，且在排除其他器官组织来源的转氨酶增高的的前提下，可考虑COVID-19合并肝损伤。
COVID-19相关的急性肝衰竭
以胆红素升高（＞10倍ULN）和PTA下降（＜40%）及出现Ⅱ期以上肝性脑病为特征。具体请参照《肝衰竭诊治指南（年版）》
低氧性肝炎
在有心功能衰竭、呼吸功能衰竭、休克等患者中，血清转氨酶在发病后12~48h内急剧升高，可超过20倍ULN，在恢复有效血容量和有效灌注或改善呼吸功能后1~2周内可降至正常。其诊断需要排除其他原因所致肝损伤。
药物性肝损伤
不同药物引起肝损伤的发生率不同，但其发生率随药物种类增多而增高。药物性肝损伤的诊断是排他性诊断，需要结合病史及相关检查排除其他肝脏疾病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。请按照《药物性肝损伤诊治指南》进行诊断。
《方案》的核心理念
论坛报：为什么要强调COVID-19合并肝损伤的预防？请简要介绍COVID-19合并肝损伤的预防要点？
医院肝胆胰中心魏来教授：对于COVID-19合并肝损伤最重要的是预防而不是治疗。预防的首要任务就是对原发疾病COVID-19进行积极治疗，但不建议预防性应用保肝降酶药。治疗药物要尽量精简，以减少药物不良反应发生。治疗药物越多，越难判断真正对于COVID-19有效的药物。
对于有基础肝脏疾病患者，应注意基础治疗。如慢性乙型肝炎患者接受长期抗病*治疗者，不可停药；需要用激素治疗者，宜同时接受高效低耐药抗乙型肝炎药物治疗。虽然目前尚无证据支持，但从理论上讲，确有可能导致HBV再活动或乙型肝炎发作。此外，还应该监测肝脏相关生物化学指标，以便及时发现可能出现的肝损伤。
论坛报：COVID-19合并肝损伤应如何治疗？
医院肝胆胰中心魏来教授：对于此类患者的治疗，首要是针对原发病，而非针对肝脏。要尽可能分析出患病的原因，给予针对性的诊治方案，而不是把希望都寄托在所谓保肝降酶药上，这就是我们治疗COVID-19合并肝损伤的总体理念。
对于轻度肝脏生化指标异常者，我们只需积极治疗原发性疾病，不需对肝脏进行特殊治疗。主要包括支持治疗，及时给予氧疗，并监测疾病进展。
对于COVID-19合并急性肝损伤的患者，要分析判断其可能的原因，同时密切监测疾病的进展，及时识别急性肝衰竭的发生。如果确定是肝脏损伤所导致酶学增高，可以考虑酌情使用一些具有抗炎、退*作用的保肝类药物。对于药物的选择，要求成分相对清楚、作用机制相对明确、质量控制规范可靠。药物种类不宜过多，一般的不超过2种，同时也要避免剂量过大和服药时间过长。我们没有推荐具体药物，基层医生可以根据自己的临床经验用药。
对于低氧性肝炎，最重要是加强循环和呼吸功能支持。
对于怀疑药物性肝损伤者，应考虑停用该可疑药物，并不再使用。
对于急性肝衰竭患者，要加强病情监护，积极给予对症、支持治疗，推荐肠内营养，纠正低蛋白血症；病因明确者，应给予相应治疗。
总的来说，临床医生需要正确认识这一疾病，虽然该病发生率较高，但症状相对较轻，不需要过度治疗。
论坛报：COVID-19合并肝损伤尚有哪些待解决的问题？
医院侯金林教授：COVID-19合并肝损伤仍有很多问题亟待解决。
第一，COVID-19合并肝损伤的定义和诊断标准是什么？从我国发表的病理研究可以看出，COVID-19可导致肝脏细胞的变性和坏死，甚至在肝脏细胞中看到病*样颗粒，说明肝损伤是真实存在的。但其定义如何规定也是有很大争议的。虽然我们目前已明确定义，但这一定义是缺乏高级别循证医学依据的，仅根据常识和经验所制订，因此还需要更多的临床资料进行分析。同样，只有明确定义才能制订诊断标准，这也需要进一步研究。
第二，COVID-19合并肝损伤的病因和发病机制。我们现阶段已明确疾病早期可能与病*有关，重型患者可能与低氧性肝炎有关。但对于其发病机制，目前仍有部分疑问有待阐明。比如病*的直接作用，新冠病*的最主要受体是血管紧张素转换酶（ACE）2。但它主要分布在胆管上皮细胞，肝细胞上并无分布。理论上，如果感染了胆管上皮细胞，应表现为碱性磷酸酶（ALP）及γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高，但实际临床上是以转氨酶升高为主的，所以无法解释这一临床现象。
我们对于全身炎症反应的了解也不够，具体哪些炎症反应是发生在肝脏细胞内？哪种细胞因子会导致肝细胞严重受损？低氧血症确实可以引起全身各器官（包括肝脏）的损害，但具体低到什么程度才可以影响肝脏？对肝脏有哪些具体的影响？通过何种途径影响的？我们对这些问题并不清楚。
关于治疗，哪些药物治疗有效？治疗和不治疗有什么区别？对这些问题目前都没有好的循证医学证据，仅仅基于临床经验制订治疗策略，故需要进一步临床观察和研究。
第三，COVID-19合并肝损伤的临床特点及预后。对于近期预后，如入住ICU、死亡等，可能和肝脏损伤没有明显关系，或者说肝脏损伤不是主要的影响因素。但对于低氧性肝炎，已经有报告指出，低氧性肝炎在发病后有可能出现远期的继发性硬化性胆管炎。
第四，需要通过设计良好的真实世界临床研究，探索针对COVID-19合并肝功能损伤的有效治疗方法。如果样本量足够大，即便不是随机研究，也可以通过多元分析的方法和一些新的统计学技术进行统计，尽可能的校正消除这些混杂因素的影响。
第五，需要通过长期随访，阐明伴有肝脏生化学异常或急性肝损伤的COVID-19患者，特别是重型和危重型患者的长期预后。
北京大学医学部庄辉院士、医院董家医院第五医学中心王福生院士联合寄语COVID-19合并肝损伤的预防、诊断及处理是当前抗击疫情和临床救治中的现实问题，中国医师协会消化医师分会和中华医学会肝病学分会在短时间内快速组织了肝病和感染病等领域里的专家编写出《新型冠状病*肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案》，不仅为临床一线医师提供了及时的指导，而且体现了应有的责任和担当。我们有幸参与了这部方案的编写过程，但更多的贡献来自于奋战在抗疫一线的临床专家们，他们在紧张的救治工作之余，以高度的责任心将他们宝贵经验融汇到这部方案中，这使我们深受感动。我们相信，随着对COVID-19临床病程等相关研究的深入和诊疗经验的积累，将会获得更高级别的临床证据，从而进一步补充和完善这部方案。中国医师协会消化医师分会会长张澍田教授和中华医学会肝病学分会主任委员徐小元教授联合寄语
中国医师协会消化医师分会和中华医学会肝病学分会长期致力于推动我国消化及肝病领域的临床能力提升、科学研究及学术交流。在防控新型冠状病*肺炎疫情的战役中，能够及时推出这部针对性、实用性、指导性和前瞻性较强的《新型冠状病*肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案》是我们的职责所在，也是落实总会和上级主管部门指示精神的具体行动。愿这部诊疗方案能够为取得抗击COVID-19疫情的最后胜利做出应有的贡献！《中华肝脏病杂志》主编任红教授、《临床肝胆病杂志》主编牛俊奇教授及《肝脏》杂志主编陈成伟教授联合寄语
新型冠状病*肺炎疫情暴发以来，我们三个肝病领域里的主要杂志在上级主管部门的领导和指导下，积极组织相关稿件、开辟审稿绿色通道，及时分享我国抗疫救治的临床经验。我们很荣幸也很高兴能够发挥自身的专业优势，参与《新型冠状病*肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案》编写及发表工作，快速、高效又规范、严谨地将这部指导性文献呈现给同道。我们也衷心希望这部诊疗方案能够对我国的抗疫一线临床工作发挥应有的指导作用。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇记者：*琪编辑：张颖惠校对：何红四
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇