重点
1我们报告了小细胞肺癌手术与非手术治疗的倾向性和分期的配对比较。
2手术与早期小细胞肺癌患者的较长生存期相关。
3局部晚期但淋巴结阴性（T3/T4N0）患者手术后生存期延长。
4我们比较了放化疗与肺叶切除术/辅助化疗对Ⅰ/Ⅱ期小细胞肺癌患者的影响.
5与放化疗相比，术后辅助化疗与2年生存期相关。
背景：手术在小细胞肺癌(SCLC)中的作用存在争议。采用倾向匹配的方法比较I-IIIA期小细胞肺癌切除与基于化疗的非手术治疗(NST)的生存比较。
方法：在国家癌症数据库中确定29,例临床I-IIIA期小细胞肺癌患者，其中2,例接受手术。建立接受手术的阶段特异性倾向评分。切除的患者与接受NST的患者1：1匹配。采用Kaplan-Meier和多变量Cox模型评估总生存期(OS)。对年龄85岁、Charlson评分为0的I/II期患者进行了单独的匹配分析，这些患者接受了肺叶切除术和辅助化疗（如果淋巴结阳性，则进行放疗）与接受多药化疗和同时至少40gray的胸部放疗（CRT）的患者进行比较。
结果：名患者匹配，队列平衡良好。手术与I期生存期延长有关(中位OS38.6月对22.9月，HR0.%CI0.57-0.69，p0.)，但在II期(中位OS23.4月对20.7月，HR0.%CI0.70-1.01，p=0.06)和IIIA期(中位OS21.7月对16.0月，HR0.%CI0.60-0.83，p0.)的生存差异有所减弱。在T和N亚组分析中，T3/T4N0期(中位数OS33.0月对16.8月，P=0.)和淋巴结阳性(N1+24.4月对18.3月，P=0.03；N2+20.1对14.6月，P=0.)患者的OS较长。在亚组分析中，例接受肺叶切除和辅助化疗的I/II期患者与同期接受CRT的患者相匹配。在这个队列中，肺叶切除加辅助化疗显著延长生存期(中位数OS48.6vs28.7个月，p0.)。
结论：手术切除与早期小细胞肺癌的生存时间显著延长有关。新的随机试验应该评估I/II期和淋巴结阴性小细胞癌的三联疗法。
前言
小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性恶性肿瘤，约占美国新诊断肺癌的15%，即使在早期疾病中预后也很差。美国癌症协会估计，I期的5年生存率为31%，II期的5年生存率为19%。考虑到远处转移的易感性，在可行的情况下，治疗标准被认为是同时进行胸部放疗和预防性头颅放疗的多药化疗。手术通常不被认为是综合治疗的一部分，自20世纪90年代初以来，手术治疗的发生率已经下降。有两项随机证据支持从小细胞肺癌的综合治疗中忽略手术：一项是医学研究委员会对放射治疗与手术进行比较的试验，另一项是对化疗后残留的中心病灶增加挽救手术的评估试验。然而，最近的证据越来越多地支持在多模式治疗方案中增加手术治疗。这些研究是有限的，因为它们很大程度上是从单一和多个机构的登记中回顾性分析，因此可能受到这些方法固有的选择性偏移的影响。由于早期小细胞肺癌的大型多中心随机试验可能永远不会完成，在评估手术在小细胞肺癌患者多模式治疗中的潜在作用时，需要替代的方法来解决选择偏移。
我们的目标有两个。首先，我们试图使用特定阶段的倾向匹配队列来解决回顾性数据中固有的选择偏移，以更好地了解在每个阶段分组中接受手术治疗的患者和未接受手术治疗的患者之间的生存差异。其次，我们试图通过倾向匹配将接受标准护理化疗的患者队列中的结果与那些接受符合指南的手术和辅助化疗的患者结果进行比较。这项分析旨在模拟可以在前瞻性随机试验中进行的一项可能的比较，即接受手术(特别是肺叶切除术)和辅助化疗的患者与至少40Gy的积极放化疗方案进行比较。
方法
数据来源与选择
国家癌症数据库(NCDB)是一个由美国外科医师委员会和美国癌症协会联合管理的国家癌症登记机构。该数据库包含来自多家机构的约万名患者，每年收录美国约70%的新诊断癌症病例。前面已经描述了标准化收集和数据定义。NCDB医院特征、癌症诊断、分期、治疗和结果的数据。
研究人群包括年至年期间被诊断为没有其他恶性肿瘤病史的18岁或以上的患者。患者选择诊断为侵袭性小细胞支气管肺癌，经组织或细胞学标本的显微镜检查证实的患者，以及国际肿瘤学疾病分类，第三版代码至。临床和病理分期根据第7版AJCC的肿瘤、淋巴结、转移(TNM)分期标准。
如果根据第7版TNM分期将患者分为临床I期至IIIA期，则纳入患者，而最初使用第6版进行分类的患者则使用第7版重新进行分期。如果患者被归类为姑息性的，或者如果他们没有关于是否进行了手术的信息，那么他们就被排除在外。临床分期数据缺失或错误的患者也被排除在外。
手术切除包括解剖叶切除、叶下切除(包括解剖段切除和楔形切除)和全肺切除术。接受不明或消融手术的患者被排除在外。非手术治疗组患者接受化疗作为主要治疗，加或不加胸部放疗。
倾向性匹配
倾向评分是一种平衡技术，通过它为干预或治疗的概率分配一个数值。目标是在评估的协变量中近似平衡。在我们的调查中，我们希望根据接受手术的倾向来规范化这些群体。以下变量是根据先前研究接受手术的风险因素的经验选择：确诊时的年龄、种族、西班牙裔血统、收入中位数、保险状况、农村地区、治疗设施的类型(社区、学术、癌症中心)、治疗设施的位置(由美国人口普查局)、教育水平、合并症评分、癌症诊断年份、组织学分级、组织学类型和临床分期。通过评估耐受性和方差通胀因子来评估变量的共线性。
采用多变量Logistic回归方法进行评分。根据临床分期(精确匹配)和倾向评分，将每个手术患者与非手术患者一对一匹配。只有匹配的患者才包括在分析中。通过比较治疗组之间的描述性统计数据，并检查匹配前后每个变量的标准化差异，来评估倾向性评分和匹配。标准差0.1的变量被认为非常匹配。我们分别匹配了多个队列，以检查每个队列中手术的益处：极早期疾病(T1/T2N0)、晚期结节阴性疾病(T3/T4N0)、任何TN0、结节阳性(任何TN1、任何TN2)、I期、II期和IIIA期。
数据分析
我们构建了总体生存率的Kaplan-Meier曲线，并用95%可信区间确定了生存率估计值。考虑聚类的单变量模型被用来评估两组之间的生存率差异，将成对的患者视为一组。对于非手术治疗组，零点被定义为诊断日期。为了解释生存的时间偏差，手术日期被用作手术组的时间零点。
高度选择亚组分析
为了模拟随机临床试验中高度选择的参数，我们严格选择了两组接受积极、符合指南的三联疗法的患者，并将其与多药化疗和同时进行的大剂量胸部放疗进行了比较。我们选择了临床I期和II期疾病，年龄85岁，Charlson-Deyo评分为0的患者，他们接受了任一治疗，1)肺叶切除后辅以化疗，如病理发现有淋巴结阳性病变，术后还行纵隔放疗或2)多药化疗同时胸部放疗，剂量40cGy。
敏感分析
为了检验我们发现的稳定性，我们重复了所有的分析，排除了混合性肿瘤，以评估我们观察到的结果是否是由这一小部分但有临床意义的患者造成的。此外，我们探讨了假设的未评估的混杂因子的存在如何影响治疗和生存之间的HR估计。
结果
研究选择和倾向评分
在研究期间(年至年)，NCDB收录了,例小细胞肺癌病例。在应用排除标准(缺少治疗数据、姑息患者、排除IIIB期或更高阶段、任何N3疾病患者或缺少手术细节)后，分离出36,名队列，其中2,例为手术病例。其中人被排除在外，因为他们只接受了放射治疗，没有接受化疗。这使得最终队列为29,例，其中2例手术病例进行了倾向性评分和匹配。
倾向性得分的计算如前所述，分布用直方图表示。采用近邻匹配法将每个阶段的手术患者与非手术治疗的患者进行1：1匹配：例手术患者匹配。其中，I期例，II期例，IIIA期例。此外，还为临床T1/T2N0、T3/T4N0、淋巴结阴性(任意TN0)和淋巴结阳性(任意T、N1或任意TN2)的患者制定了队列。在全部队列中，死亡例(65.9%)，I期例(63.1%)，II期例(67.1%)，IIIA期例(74.2%)。
匹配后的人口特征
匹配的队列在基本人口统计学和临床特征方面是平衡的（表1和表2）。配对队列特征与不匹配队列相比变化最小。对标准化差异的检查也显示，两组在匹配后表现出良好的平衡。几乎所有变量的0.1值表明，在倾向匹配后，比较组的差异可以忽略不计。
各组治疗特点
各组的治疗特点见表3。在手术组中，每个分期组约有60%的患者接受了叶下切除术，除了IIIA期，更大比例的患者接受了肺叶切除术（45%）。此外，IIIA病患者接受辅助化疗的可能性也更大（40.9%比25.0%的II期和32.3%的I期）。联合用药组88%的患者接受化疗。在放射治疗方面，接受化疗的患者中，69.5%接受胸部放疗，平均剂量49.0gy（SD13.99）。
分析
生存分析
图1a至1h显示了分期匹配的Kaplan-Meier生存分析。手术与所有队列患者的生存期延长有关，但对于II期疾病患者来说差异并不显著。手术与I期(中位数OS38.6月，95%CI35.4-44.7vs22.9月，95%CI21.3-24.1，p0.)和T1/T2N0(中位OS40.1月，95%CI35.4-45.0vs23.0月，95%CI21.3-24.3vs23.0月，95%CI21.3-24.3，p0.)的生存期增加有关。此外，手术组淋巴结阴性、T分期(38.6月95%CI35.1-42.7vs.22.1月95%CI20.7-23.3，p0.)和T3/T4N0病(中位数OS33.0个月95%CI21.0-47.8vs.16.8个月95%CI14.1-21.3，p=0.)的生存期明显延长，而T3/T4N0期患者仅有19.4例(每组97例)。最后，我们检查了按N期(N1和N2)分层的阳性结节病患者。我们再次观察到，N1阳性患者(中位数OS24.2个月95%CI20.2-28.7vs.18月95%CI15.8-21.7p=0.03)和N2阳性患者(中位数OS20.1个月95%CI17.6-22.3vs.14.6个月95%CI13.1-17.2，p=0.)与手术相关的生存期都较长(中位数OS24.2个月95%CI20.2-28.7vs.18.3个月95%CI15.8-21.7，p=0.)。中位生存期和HRs。
手术因素，如切缘状况、手术类型和治疗顺序也进行了评估(图2)。如果不能达到R0切除，则患者预后较差。同样，肺叶切除术的死亡率明显低于其他术式(Ⅰ期HR0.%CI0.47-0.59，II期HR0.%CI0.66-1.00，IIIA期0.%CI0.51-0.78)。最后，我们评估了辅助化疗和放疗，发现在I期和IIIA期，没有接受辅助治疗的外科患者比匹配的非手术患者表现更差。对于所有患者，5年需要治疗(NNT)的人数为15人(使用5年的总死亡率为78.9%)。I期、II期和IIIA期患者的NNT分别为12、33和23。
灵敏度分析
上述分析重复进行，排除了小细胞肺癌-非小细胞肺癌混合组织学患者。结果基本相同，除了II期患者的存活率差异在统计学上有显著性差异外，并倾向于手术治疗。我们还评估了初始临床分期的淋巴结转移比率，发现在临床II期患者中有更大的淋巴结转移。最后，敏感性分析表明，我们的评估在一个假设的不可测量的混杂因素时是稳健的。因此这些模型在很大程度上不会受到未测量的协变量的影响。
亚组分析
选择接受积极化疗和放疗方案的患者与接受肺叶切除术辅以化疗和放疗的患者进行比较。三联疗法组有名患者被确认，名患者符合侵袭性同步放化疗的标准，其中每组都有名患者匹配。与单纯放化疗相比，三联疗法的生存期明显延长(中位数OS28.7个月，95%CI24.6-32.7vs48.6月95%CI40.7-59.1月，p0.)。KaplanMeier生存曲线如图3所示。
REFERENCES
1.GasparLE,McNamaraEJ,GayEG,etal.Small-celllungcancer:Prognosticfactorsandchangingtreatmentover15years.ClinLungCancer.;13(2):-.
2.AmericanCancerSociety.Smallcelllungcancer.