ASCO会议上，吴一龙教授代表CTONG（ChineseThoracicOncologyGroup，中国胸部肿瘤研究协作组）研究全体研究者公布该项研究结果，将肺癌辅助靶向的号角吹响在全世界各个角落。该研究开创了EGFR-TKI辅助治疗非小细胞肺癌的先河，首次证明完全切除的EGFR突变阳性II-IIIA期（伴淋巴结转移N1/N2）肺癌患者术后EGFR-TKI辅助治疗2年DFS显著获益。之后，该研究在世界顶级肿瘤学杂志TheLANCETOncology全文发表。该杂志是目前医学界最权威的学术刊物之一，影响因子高达33.9，可谓中国骄傲。在刚刚过去不久的上，肿瘤资讯有幸邀请到来自医院的朱正飞教授、医院的胡洁教授对ADJUVANT研究进行回顾，并对相关热点问题进行讨论。
ADJUVANT研究简介
II~IIIA期非小细胞肺癌患者的标准辅助治疗方案是以顺铂为基础的辅助化疗。在BR19和RADIANT试验中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）用于未加选择的早期NSCLC术后辅助治疗，没有显示出获益。ADJUVANT研究是第一项II-IIIA期(N1-N2)伴EGFR突变阳性的NSCLC患者R0切除术后，应用吉非替尼VS长春瑞滨联合顺铂辅助治疗的多中心双盲随机对照研究。
研究设计：完全切除的II~IIIA期（N1-N2）EGFR活化突变的NSCLC患者随机分为两组，1:1接受吉非替尼（mg每日一次），24个月；或长春瑞滨（25mg/m2，d1，d8天）联合顺铂（75mg/m2d1），每3周为1周期，共4个周期。分层因素包括淋巴结状态（pN1/N2）和EGFR突变状态。主要研究终点为意向性人群的无病生存期（DFS）。
例患者随机分配入组（自年9月19日至年4月24日）。两组基线特征均衡。到数据截止时，G组的中位治疗时间为21.9个月，VP组中位治疗周期为4个周期。中位随访时间为36.5个月（范围：0.1到62.8）。G组患者中位DFS显著更长（28.7个月；95%CI，24.9-32.5）对比VP组（18.0个月，95%CI，13.6-22.3；HR0.60；95%CI0.42-0.87；P=0.）。G组的3年DFS显著优于VP组（34%vs.27%；P=0.）。
亚组分析显示，所有类型均能从EGFR-TKI辅助治疗中获益。在吉非替尼组患者中进行亚组分析，淋巴结状态（pN1/N2期）与DFS显著相关（P0.05）。G组的3级及以上不良事件发生率显著少于VP组（12.3%比48.3%；P0.）。G组患者未发生间质性肺炎，生活质量评分，G组显著优于VP组。
结论：在完全性切除术后EGFR敏感突变的II~IIIA期（N1-N2）NSCLC，G对比VP方案作为辅助治疗，可以显著延长患者DFS。吉非替尼的安全性与既往报道一致，未报道间质性肺炎。吉非替尼辅助治疗2年是合理且安全的治疗选择。
专家热点讨论朱正飞教授：年中国有两项关于EGFR敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的研究，ADJUVANT研究以及EVAN研究。这两项研究为非小细胞肺癌辅助靶向治疗开出一张出生证。但术后辅助TKI治疗是否能够得到大家的广泛认可，目前尚存争议。胡洁教授，你是否认可在EGFR敏感突变的术后非小细胞肺癌患者中使用辅助靶向治疗？
胡洁教授：ADJUVANT研究及EVAN研究结果都证实了EGFR敏感突变NSCLC患者接受标准根治术后再接受EGFR-TKI辅助治疗，与传统的标准辅助化疗相比，DFS得到显著延长。两项研究都达到主要研究终点，因此EGFR-TKI可作为术后辅助治疗的选择之一。研究提示对于淋巴结转移阳性的患者优先考虑EGFR-TKI辅助治疗，N2的患者比N1的患者获益更大。但由于研究的设计并不是在标准辅助化疗后随机分别给予TKI或安慰剂，且最终的OS结果也没有成熟，因此目前还不能够回答辅助EGFR-TKI治疗是否能够取代化疗的地位这一问题。另外，与晚期患者需要EGFR-TKI长期治疗不同，根治术后的患者完成标准治疗之后基本处于无瘤状态，生存期比较长。若仍继续长时间药物治疗，在经济费用、药物不良反应方面会对患者的生活质量产生影响。目前看来，ADJUVANT研究数据显示EGFR-TKI辅助治疗并未显著影响患者的生活质量，所以从化疗带来的不良事件角度来看，EGFR-TKI药物可能会有一定优势。
朱正飞教授：根据胡洁教授的观点加以总结，第一，对于部分患者（淋巴结阳性的患者）她认可术后EGFR-TKI辅助治疗；第二，她认为长时间应用EGFR-TKI辅助治疗还存在费用和安全性的问题。
朱正飞教授：在ADJUVANT研究中，采用TKI治疗的时间为24个月。所以针对用药时间，您认为术后什么时间开始服药相对合适？持续服药的时间为2年是否合适？如果患者坚持服用2年，病情没有进展，之后继续服药还是停药？
胡洁教授：研究设计采用2年时间，是考虑到淋巴结转移的患者术后中位复发时间在9～21个月，所以我认为如果用于指导临床实践，还是遵循2年这个时间。但如果具体到每一个患者来说，2年未必是最好的，需要更多的临床研究来证实。ADJUVANT研究的中位复发时间可能正好卡在28.7个月（2年多一点）这个时间点，就会给大家带来是不是由于停药导致获益减少的疑虑，进而思考是不是应该延长用药时间。至于今后究竟需要使用多长时间，还是要看相应的临床研究结果。比如奥希替尼的术后辅助治疗研究是需要治疗三年时间。我们期待有研究能够探索哪些患者是高危复发人群，哪些患者是低危人群。通过患者临床和分子特征分析和动态随访，以及分析术后复发的分子机制上的改变，对于不同危险人群进行个体化治疗，也能够回答哪些患者需要延长治疗时间，哪些患者根本无需辅助治疗。
朱正飞教授：目前比较热的观点是MRD，即亚临床、微小转移灶的残留，这些残留不能通过影像学进行诊断。请问胡洁教授是否了解相应的基础/转化研究？
胡洁教授：目前在多个癌种中都有类似研究，包括乳腺癌、胃癌、肠癌等。肺癌中多是小样本研究，通过外周血检测，主要有2种方法：检测CTC或是采用ct-DNA。在CTC的研究中，一般会比较术前、术中、术后动态采血可以观察动态改变。术后有些会出现与手术相关短暂的小高峰，但短期内可以下降或者转阴。但CTC没有清零的患者DFS时间会比较短。ct-DNA主要看驱动基因，在术后复发患者中也是小样本报道。术后ct-DNA的变化可早于影像学出现复发转移灶3～4个月。但目前还不足以因为出现分子的改变就立刻采取干预措施、用于指导临床选择治疗方案，因为我们还需要更多的证据。
朱正飞教授：在术后辅助治疗方面，胃肠道间质瘤走在肺癌前面。术后格列卫的应用提高了DFS。但DFS在一定程度上受到限制，曲线呈“纺锤形”，刚开始曲线明显分开，之后逐渐合拢，前后合在一起，中间有一个间区，证实这个间区显示出两种治疗的差异。在ADJUVANT研究中，在2年的治疗期中也发现“纺锤形”的存在。请问胡洁教授关于“纺锤形”曲线的一些看法？
胡洁教授：ADJUVANT研究中的DFS其实不是典型的“纺锤形”，它的后面略有倾斜、靠近的倾向，但并没有重叠在一起，TKI的曲线始终在上方。目前中位DFS数据首次分析后公布，很多患者仍无复发转移处于随访期，还没有事件发生，那这些患者的数据是定义为删失的，所以在研究最终完成的时候观察曲线最终的形态，尤其是尾部的曲线，还可能会有一定的改变。
朱正飞教授：术后标准治疗在过去是辅助化疗，并且能够看到5年生存率的提高。那么，您怎么看待EGFR突变阳性患者应用标准化疗后继续序贯EGFR-TKI的治疗策略？
胡洁教授：ADJUVANT研究告诉我们术后II-IIIA期患者应用EGFR-TKI辅助治疗会有DFS的改善，患者可以选择直接服用EGFR-TKI类药物。我认为需要进行个体化治疗。比如对于N2的患者推荐更早期应用EGFR-TKI，或者对于存在合并症或不能耐受化疗的患者，可能应该把EGFR-TKI放在首选。当然EGFR-TKI存在费用偏高以及皮疹、腹泻、肝损伤等不良事件的问题，毕竟需要服用2年，而化疗只需要4个月。如果患者不能耐受TKI的不良反应，费用方面也较困难，那么化疗可能是更为合适的选择。我们期待术后化疗序贯EGFR-TKI对比术后EGFR-TKI的头对头研究，以OS为主要研究终点，更加能够回答EGFR-TKI是否能够完全取代术后辅助化疗地位这样的问题。谢谢！
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