文
柯志勇
图
来源网络
一、急性早幼粒细胞白血病
如果说有一种急性白血病，是医生们最喜欢遇到又最怕遇到的，那就是急性早幼粒细胞白血病了。
在粒细胞的发育过程中，先后经历了造血干细胞→粒单系造血祖细胞→原始粒细胞→早幼粒细胞→中幼粒细胞→晚幼粒细胞→杆状核细胞和分叶核粒细胞几个阶段。
急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）就是异常的肿瘤细胞发育停滞在早幼粒阶段，骨髓和外周血中异常的早幼粒细胞显著增多。APL在急性髓系白血病（又叫急性非淋巴细胞白血病，简称急非淋）中所占比例并不多，大概10%左右，在FAB分型中为M3型，所以医生们又经常将之简称为“M3白血病”。跟其它急性髓系白血病不同，APL有着明显的“个性”！
小知识：急性髓系白血病的FAB分型
FAB（French-American-British）分型是目前国际上最常用的急性白血病形态学分型系统，是以骨髓涂片中肿瘤细胞的形态为基础的。急性髓系白血病按肿瘤细胞形态分为M0~M7几种亚型。
M0（微分化型）：少见。在形态上跟急性淋巴白血病很难区分，但免疫学检测等特殊检查手段有助于识别。
M1（未成熟型）：少见。形态上以原始细胞为主。
M2（部分分化型）：常见。肿瘤细胞表现为原始细胞和早幼细胞。预后相对较好。
M3（急性早幼粒白血病）：相对少见。肿瘤细胞为早幼粒细胞，胞浆含大量粗大颗粒。预后非常好。
M4（急性粒单细胞白血病）：包含粒细胞和单核细胞两个肿瘤细胞群，相当于M2+M5。
M5（急性单核细胞白血病）：常见。肿瘤细胞为原始和幼稚单核细胞。预后较差。
M6（红白血病）：少见。肿瘤细胞包含原始幼稚红细胞和幼稚粒细胞。
M7（巨核细胞白血病）：少见。肿瘤细胞以原始巨核细胞为主。预后极差，但如果是唐氏综合征合并的M7则预后很好。
二、APL的临床特点
作为一种急性白血病，APL自然也会面临白血病共有的问题：正常骨髓造血的场所被肿瘤占据之后出现造血衰竭，表现为贫血、出血，以及发烧、骨痛等。但APL更突出的症状是——出血。
APL这种特性来自于肿瘤细胞胞浆内的大量粗大颗粒。肿瘤细胞不断增殖同时又不断破坏，将胞内颗粒释放入血。这些嗜天青颗粒含有促进凝血和引起纤维溶解亢进的物质，会导致持续发生血管内凝血但同时这些凝块又不断被溶解掉，一句话，凝血系统乱套了！由于这种“无用功”的消耗，患者的各种凝血因子严重降低，引发皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻衄、月经崩漏不止等等症状。看着七窍流血是很恐怖，但看不到的出血才是致命的——颅内出血是APL病人诊断后几天内早期死亡的最主要原因！
所以，血液专科的医生一旦接诊到APL患者，心就会马上吊起来。除了疾病的自然过程带来的凝血紊乱，治疗早期如果大量肿瘤细胞破坏，释放出更多的颗粒，出血风险就更加严重，这也是APL在上个世纪80年代以前死亡率非常高的根源。随着维甲酸的应用，APL因脑出血死亡的几率明显降低，但在治疗头几天，这个风险仍很大。
现在APL的治愈率几乎百分百了，病人死亡的主要原因是治疗前和治疗刚开始几天的脑出血。所以说，APL虽然来势汹汹，但也就那么“一板斧”，只要能够撑过头几天，那么恭喜你，基本上可以治愈了！
三、APL治疗的几个里程碑事件
在年代人类刚认识APL这种病的时候，对它几乎是没什么办法的，“一板斧”也招架不住，几乎是最凶险的白血病类型。
刚开始时，治疗APL也是跟其它急性髓系白血病一样化疗的，结果，大量肿瘤细胞破坏，地雷被引爆了，然后就没有然后了。后来医生们对侥幸躲过第一板斧的患者，总结了一下，发现那么多化疗药中，蒽环类最好。但单纯用化疗，即使躲过了脑出血，以后复发率还是蛮高的，所以血液专科的医生都很害怕接到APL患者。
到了年代，APL治疗迎来第一个重大突破——（全反式）维甲酸！
引领维甲酸时代的，是我医院。
APL的标志性特质是15号和17号染色体的平衡移位产生了PML-RARA融合基因，这个基因编码的蛋白质阻遏了早幼粒细胞继续分化成熟，并且促使肿瘤细胞自我更新和抵御凋亡。RARA其实就是维甲酸受体a基因，维甲酸作用于融合基因蛋白的RARA部分，导致其构象发生改变从而跟受体解离，并且诱导融合蛋白降解。用了维甲酸，肿瘤细胞可以继续分化了，就好像地雷的引信被拆除了，凝血紊乱减轻，脑出血风险降低。但又可能出现另外一个问题：大量的肿瘤细胞得以分化成熟，导致用维甲酸后白细胞急剧升高，过高的白细胞及其产生的炎症在一小部分病人引发了一种“分化综合征”又叫维甲酸综合征，表现为发热、气促、头痛等。幸运的是，这种情况相对容易处理。
单用维甲酸可以诱导APL达到完全缓解，但遗憾的是这些疗效不能持久，多数病人几个月后就复发了。所以，后来就在维甲酸基础上加上蒽环类等化疗药，从此APL的治疗踏上了一个新台阶。
进入年代，APL治疗又迎来第二个重大突破——砷剂。
引领砷剂应用于APL的，还是我们国内的单位，哈尔滨医科大学。
中医素有“以*攻*”的说法，砒霜在古代肿瘤的治疗中一直有探索。后来在“秘方”的基础上证实了砷剂对APL的作用。砷剂包括As4S4（雄*）、As2S3（雌*）和As2O3（ATO、砒霜、白信石）。低浓度的砷剂仅结合PML-RARA融合蛋白上的PML部分，所以也可以引发类似于维甲酸引起的分化综合征。高浓度的砷剂还可以直接结合肿瘤细胞里面没有参与融合的另外一个等位基因PML，促使肿瘤细胞死亡，所以跟维甲酸不同，单用砷剂也有可能使APL患者得以治愈。
有了全反式维甲酸和砷剂这两种武器，对付APL就有很多手段了。现在有维甲酸+砷剂、维甲酸+砷剂+蒽环类化疗药等等治疗方案，效果都不错。只要能够挨过去APL的第一板斧（脑出血），就前途光明了！
四、华南地区儿童APL治疗概况
治疗儿童APL有两个要点：
一是需要及早处理凝血紊乱、预防脑出血，也就是躲过APL的第一板斧；
二是后续合理治疗，防止复发。
做好这两方面工作，是提高儿童APL治愈率的关键。
在国内，华南地区儿童APL协作组已经运行十余年，由医院罗学群教授牵头，成员包括南方多个省份。目前SCCCG-APL的资料显示，规范的脑出血预防和基于维甲酸+砷剂的治疗，使得早期脑出血发生率明显降低，复发病例极少，儿童APL的治愈率接近百分之百！
APL来势凶猛，一不小心脑出血就挂了，但挺过去之后治疗效果又极好，也难怪血液专科医生在遇到APL时心态如此矛盾了。
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